UMR_A 1280 Physiologie des Adaptations Nutritionnelles

L'objectif général de l'UMR PhAN est de déterminer si la nutrition au début de la vie (période fœtale et néonatale) a des effets à long terme (empreinte nutritionnelle) sur deux organes-clés de la nutrition: 1) le tractus gastro-intestinal (barrière épithéliale et microbiote intestinal), et 2) l'hypothalamus et les circuits neuronaux impliqués dans la régulation de la prise alimentaire; et 3) si c'est le cas, d'élucider les mécanismes impliqués dans ces effets. Notre unité explore particulièrement (mais pas exclusivement), les effets de la dénutrition périnatale. Nos travaux se développent sur deux axes.

I. L'Axe 1 explore les mécanismes physiopathologiques de l'empreinte nutritionnelle

1) Les études cliniques ont pour objectif de caractériser:

(a) l'effet de la dénutrition fœtale sur les échanges materno-foetaux de nutriments chez des enfants à terme et prématurés, à l'aide de perfusions d'isotopes stables et d'une approche métabolomique sur le sang du cordon prélevé en salle de travail à la naissance;

(b) l'effet de la nutrition post-natale précoce sur la croissance, la composition corporelle et le développement psychomoteur sur une cohorte d'enfants prématurés nourris avec du lait humain jusqu'à leur sortie du service de néonatologie et suivis dans le réseau régional de suivi Grandir Ensemble en Pays de la Loire (LIFT). Nous étudions les effets combinés (i) des variations inter-individuelles de composition du lait humain (prélevé chez les femmes donneuses du lactarium du CHU de Nantes), (ii) des apports nutritionnels entéraux et parentéraux dans les premières semaines de vie, et (iii) des polymorphismes génétiques, sur la croissance précoce, la composition corporelle mesurée en fin de séjour en Néonatologie, sur le quotient de développement et les préférences alimentaires à l'âge de 2 ans dans la cohorte Polynuca.

2) Les études expérimentales, sur notre modèle de rat soumis à une restriction de croissance intra-utérine (RCIU), ont pour objectif de caractériser les mécanismes impliqués dans l'empreinte nutritionnelle:

(a) Nous fondant sur nos résultats sur l'effet du RCIU sur le protéome et le transcriptome de l'hypothalamus et le comportement alimentaire, nous nous focalisons sur les conséquences de la dénutrition fœtale et de la croissance de rattrapage sur la maturation cérébrale postnatale et la fonction des principaux réseaux neuronaux impliqués dans la régulation de la prise alimentaire (noyaux cérébraux impliqués dans l'intégration des signaux énergétiques et circuits de la récompense) et nous recherchons si des modifications épigénétiques sous-tendent ces effets. La mise en place de l'axe intestin-cerveau, y compris la différenciation des cellules gastrointestinales entéroendocrines, les signaux peptidergiques relayés par le nerf vague, ainsi que l'intégration de ces signaux dans le noyau du tractus solitaire (NTS) et l'hypothalamus sont particulièrement étudiés.

(b) Du point de vue métabolique, nous déterminons, d'une part, si le RCIU et la croissance de rattrapage modifient la détection des nutriments au niveau cérébral, et, d'autre part, si les perturbations du système de l'horloge circadienne associées au RCIU ont un impact sur des gènes cibles régulant les voies métaboliques.

(c) L'impact de l'empreinte nutritionnelle sur la fonction barrière intestinale est étudiée sur les altérations du métabolisme énergétique et de la maturation de l'épithélium intestinal. Les conséquences sur la réponse de la muqueuse colique à des agents inflammatoires ou carcinogènes ont été recherchées.

(d) le rôle éventuel du microbiote comme relais de l'empreinte nutritionnelle est analysé.

II. L' Axe 2 explore des stratégies nutritionnelles de prévention périnatale des pathologies de l'adulte

Ces études sur des ratons RCIU se focalisent sur l'effet putatif de deux catégories de nutriments : les acides aminés et les oligosaccharides, car ces constituants diffèrent largement entre le lait humain et les formules pour nourrissons.

De ce fait nous explorons:

(a)l'effet protecteur putatif des prébiotiques et/ou du butyrate produit par la fermentation bactérienne intestinale, sur : (a) les processus de mémorisation et d'apprentissage en étudiant le développement de l'hippocampe et son fonctionnement, et (b), le développement du système nerveux entérique ;

(b) l'effet des acides aminés sur la croissance foetale et les répercusssions à long terme sur le métabolisme du RCIU. Plus spécifiquement, nous étudierons : (a) l'effet de la citrulline, un précurseur d'arginine et de NO, et agent anabolisant potentiel, sur le transfert placentaire des acides aminés, la croissance foetale, et le métabolisme énergétique ; (b) l'effet de la méthionine et des donneurs de méthyle sur les modifications épigénétiques associées au RCIU dans l'hypothalamus, le pancréas, le tissu adipeux et le tractus digestif; (c) l'effet du tryptophane sur la synthèse néonatale de sérotonine et les altérations des gènes de l'horloge circadienne.